litaba

Cachexia ke lefu la tsamaiso le khetholloang ke tahlehelo ea boima ba 'mele, mesifa le adipose tissue atrophy, le ho ruruha ha tsamaiso. Cachexia ke e 'ngoe ea mathata a mantlha le lisosa tsa lefu ho bakuli ba mofetše. Ho hakanngoa hore liketsahalo tsa cachexia ho bakuli ba mofetše li ka fihla ho 25% ho isa ho 70%, 'me batho ba ka bang limilione tse 9 lefatšeng ka bophara ba tšoeroe ke cachexia selemo le selemo, 80% ea bona ho lebeletsoe hore ba shoe nakong ea selemo se le seng sa lefu lena. Ho feta moo, cachexia e ama haholo boleng ba bophelo ba mokuli (QOL) mme e mpefatsa chefo e amanang le kalafo.

Ho kenella ka katleho ha cachexia ho bohlokoa haholo ho ntlafatsa boleng ba bophelo le boits'oaro ba bakuli ba mofets'e. Leha ho le joalo, ho sa tsotellehe tsoelo-pele e itseng thutong ea mekhoa ea pathophysiological ea cachexia, lithethefatsi tse ngata tse entsoeng ho latela mekhoa e ka khonehang li sebetsa ka mokhoa o itseng kapa ha li sebetse. Hajoale ha ho na kalafo e sebetsang e amohetsoeng ke Tsamaiso ea Lijo le Lithethefatsi ea US (FDA).

Cachexia (wasting syndrome) e tloaelehile haholo ho bakuli ba nang le mefuta e mengata ea kankere, hangata e bakang tahlehelo ea boima ba 'mele, ho senyeha ha mesifa, ho fokotsa boleng ba bophelo, ho se sebetse hantle, le ho phela ha nako e khutšoanyane. Ho ea ka litekanyetso tsa machaba tseo ho lumellanoeng ka tsona, lefu lena la multifactorial le hlalosoa e le boima ba 'mele (BMI, boima ba lik'hilograma) bo arotsoe ka bolelele [m] squared) bo ka tlase ho 20 kapa, ho bakuli ba sarcopenia, ho lahleheloa ke boima ba ho feta 5% ka likhoeli tse tšeletseng, kapa ho lahleheloa ke boima ba 'mele ho feta 2%. Hajoale, ha ho na lithethefatsi tse amohetsoeng United States le Europe ka ho khetheha bakeng sa kalafo ea cachexia ea mofets'e, e bakang likhetho tse fokolang tsa kalafo.
Litaelo tsa morao-rao tse khothalletsang hore olanzapine e fokotsehe ho ntlafatsa takatso ea lijo le boima ba 'mele ho bakuli ba nang le kankere e tsoetseng pele e itšetlehile haholo ka liphello tsa thuto ea setsi se le seng. Ho phaella ho sena, tšebeliso ea nako e khutšoanyane ea li-analogue tsa progesterone kapa glucocorticoids e ka fana ka melemo e fokolang, empa ho na le kotsi ea litla-morao tse mpe (tse kang tšebeliso ea progesterone e amanang le liketsahalo tsa thromboembolic). Liteko tsa bongaka tsa meriana e meng li hlōlehile ho bontša bokhoni bo lekaneng ho fumana tumello ea taolo. Le hoja anamorine (phetolelo ea molomo ea hormone ea ho hōla e lokollang li-peptide) e amohetsoe Japane bakeng sa phekolo ea kankere ea cachexia, lithethefatsi li ile tsa eketsa sebopeho sa 'mele ho isa tekanyong e itseng, ha lia ka tsa ntlafatsa matla a ho tšoara,' me qetellong ha lia amoheloa ke US Food and Drug Administration (FDA). Ho na le tlhoko e potlakileng ea kalafo e bolokehileng, e sebetsang le e lebisitsoeng bakeng sa cachexia ea mofetše.
Growth differentiation factor 15 (GDF-15) ke cytokine e bakoang ke khatello ea kelello e tlamang ho glia-derived neurotrophic factor family receptor alpha-like protein (GFRAL) bokong bo ka morao. Tsela ea GDF-15-GFRAL e khethiloe e le taolo e kholo ea anorexia le taolo ea boima ba 'mele,' me e na le karolo ea pathogenesis ea cachexia. Mehlala ea liphoofolo, GDF-15 e ka baka cachexia, 'me ho thibela GDF-15 ho ka fokotsa letšoao lena. Ho phaella moo, litekanyetso tse phahameng tsa GDF-15 ho bakuli ba kankere li amahanngoa le ho fokotseha ha boima ba 'mele le mesifa ea masapo, ho fokotseha ha matla, le ho phela ha nako e khutšoanyane, ho hatisa bohlokoa ba GDF-15 e le sepheo sa phekolo e ka' nang ea e-ba teng.
ponsegromab (PF-06946860) ke sethibela-mafu sa monoclonal se khethiloeng haholo se khonang ho tlama ho potoloha GDF-15, ka tsela eo e thibela tšebelisano ea eona le moamoheli oa GFRAL. Tekong e nyane e bulehileng ea karolo ea 1b, bakuli ba 10 ba nang le cachexia ea mofets'e le maemo a phahamisitsoeng a GDF-15 ba ile ba phekoloa ka ponsegromab mme ba bonts'a ntlafatso ea boima ba 'mele, takatso ea lijo le boikoetliso ba' mele, ha maemo a GDF-15 a serum a ne a thibetsoe mme liketsahalo tse mpe li ne li le tlase. Ho latela sena, re ile ra etsa teko ea bongaka ea Phase 2 ho lekola polokeho le katleho ea ponsegromab ho bakuli ba nang le cachexia ea mofets'e e nang le maemo a phahamisitsoeng a GDF-15, ha a bapisoa le placebo, ho lekola mohopolo oa hore GDF-15 ke eona sesosa sa mantlha sa lefu lena.
Boithuto bona bo ne bo kenyelletsa bakuli ba baholo ba nang le cachexia e amanang le mofets'e (kankere e seng e nyane ea lisele tsa matšoafo, mofets'e oa pancreatic, kapa mofets'e oa colorectal) ba nang le boemo ba serum GDF-15 bonyane 1500 pg/ml, Eastern Tumor Consortium (ECOG) boemo ba boikoetliso ba ≤3, le nako ea bophelo ea bonyane likhoeli tse 4.
Bakuli ba ngolisitsoeng ba ne ba abeloa ho fumana litekanyetso tsa 3 tsa ponsegromab 100 mg, 200 mg, kapa 400 mg, kapa placebo, ka mokhoa o tlaase libeke tse ling le tse ling tsa 4 ka karolelano ea 1: 1: 1. Qetello e ka sehloohong e ne e le phetoho ea boima ba 'mele bo amanang le motheo oa libeke tsa 12. Qetello ea bohlokoa ea bobeli e ne e le phetoho ho tloha motheong oa anorexia cachexia Sub-Scale (FAACT-ACS) lintlha, tlhahlobo ea mosebetsi oa phekolo bakeng sa anorexia cachexia. Liphello tse ling tsa bobeli li ne li kenyelletsa lintlha tse amanang le kankere ea cachexia ea matšoao a diary, liphetoho tsa motheo tsa boikoetliso ba 'mele le lintlha tsa ho tsamaea tse lekantsoeng ho sebelisoa lisebelisoa tsa bophelo bo botle tsa digital. Nako e fokolang ea litlhoko tsa nako ea ho apara e boleloa esale pele. Tlhahlobo ea polokeho e kenyelelitse palo ea liketsahalo tse mpe nakong ea kalafo, liphetho tsa liteko tsa laboratori, matšoao a bohlokoa le li-electrocardiograms. Liphello tsa ho hlahloba li kenyelelitse liphetoho tsa motheo ho lumbar skeletal muscle index (sebaka sa mesifa ea skeletal se arotsoe ka bolelele ba lisekoere) se amanang le tsamaiso ea mesifa ea masapo.

Kakaretso ea bakuli ba 187 ba ile ba abeloa ho amohela ponsegromab 100 mg (bakuli ba 46), 200 mg (bakuli ba 46), 400 mg (bakuli ba 50), kapa placebo (bakuli ba 45). Ba mashome a supileng a metso e mene (karolo ea 40 lekholong) ba ne ba e-na le kankere ea matšoafo ea sele e seng e nyane, 59 (32 lekholong) ba ne ba e-na le kankere ea pancreatic, 'me ba 54 (29 lekholong) ba ne ba e-na le mofetše oa colorectal.
Phapang pakeng tsa lihlopha tsa 100 mg, 200 mg, le 400 mg le placebo e ne e le 1.22 kg, 1.92 kg, le 2.81 kg, ka ho latellana.

Palo e bonts'a qetello ea mantlha (ho fetoha ha boima ba 'mele ho tloha qalong ho isa ho libeke tse 12) bakeng sa bakuli ba nang le cachexia ea mofetše ho ponsegromab le lihlopha tsa placebo. Ka mor'a ho lokisoa bakeng sa tlhōlisano ea kotsi ea lefu le liketsahalo tse ling tse tšoanang, tse kang ho sitisoa ha phekolo, qetello e ka sehloohong e ile ea hlahlojoa ke mohlala oa stratified Emax o sebelisa liphello tsa beke ea 12 ho tloha tlhahlobo ea longitudinal e kopanetsoeng ea Bayesian (ka ho le letšehali). Liphello tse ka sehloohong li ile tsa boela tsa hlahlojoa ka mokhoa o ts'oanang, ho sebelisoa lipheo tse hakantsoeng bakeng sa phekolo ea sebele, moo litebello ka mor'a liketsahalo tsohle tse ts'oanang li ileng tsa fokotsoa (setšoantšo se nepahetseng). Linako tsa boitšepo (tse bontšitsoeng sehloohong

Phello ea 400 mg ponsegromab holim'a boima ba 'mele e ne e tsitsitse ho pholletsa le lihlopha tse nyenyane tse seng li setiloe, ho kenyelletsa mofuta oa kankere, serum GDF-15 level quartile, platinum-based chemotherapy exposure, BMI, le baseline systemic inflammation. Phetoho ea boima ba 'mele e ne e lumellana le thibelo ea GDF-15 libeke tsa 12.

Khetho ea lihlopha tse ka sehloohong e ne e itšetlehile ka tlhahlobo ea nako e telele ea Bayesian longitudinal, e ileng ea etsoa ka mor'a hore ho lokisoe kotsing ea tlhōlisano ea lefu ho itšetlehile ka sepheo se hakantsoeng sa leano la phekolo. Linako tsa boitšepo ha lia lokela ho sebelisoa e le sebaka sa tlhahlobo ea maikutlo ntle le liphetoho tse ngata. BMI e emela index ea boima ba 'mele, CRP e emela protheine ea C-reactive, le GDF-15 e emela phapang ea kholo ea 15.
Qalong, karolo e phahameng ea bakuli sehlopheng sa ponsegromab 200 mg e tlalehile hore ha ho na ho fokotseha ha takatso ea lijo; Ha ho bapisoa le placebo, bakuli ba sehlopha sa ponsegromab 100 mg le 400 mg ba tlaleha ntlafatso ea takatso ea lijo ho tloha qalong ea libeke tse 12, ka keketseho ea lintlha tsa FAACT-ACS tsa 4.12 le 4.5077, ka ho latellana. Ho ne ho se na phapang e khōlō ho lintlha tsa FAACT-ACS pakeng tsa sehlopha sa 200 mg le sehlopha sa placebo.
Ka lebaka la litlhoko tse boletsoeng esale pele tsa nako ea ho apara le litaba tsa lisebelisoa, bakuli ba 59 le ba 68, ka ho latellana, ba fane ka lintlha tse mabapi le liphetoho tsa boikoetliso ba 'mele le lintlha tsa ho tsamaea tse amanang le motheo. Har'a bakuli bana, ha ba bapisoa le sehlopha sa placebo, bakuli ba sehlopha sa 400 mg ba ne ba e-na le keketseho ea ts'ebetso e akaretsang libeke tsa 12, ka keketseho ea metsotso ea 72 ea ho ikoetlisa ho se nang setulo ka letsatsi. Ho phaella moo, sehlopha sa 400 mg se boetse se e-na le keketseho ea lumbar skeletal muscle index ka beke ea 12.
Ketsahalo ea liketsahalo tse mpe e ne e le 70% sehlopheng sa ponsegromab, ha e bapisoa le 80% sehlopheng sa placebo, mme e etsahetse ho 90% ea bakuli ba fumanang kalafo ea anticancer ka nako e le 'ngoe. Ketsahalo ea ho nyekeloa ke pelo le ho hlatsa e ne e le tlase sehlopheng sa ponsegromab.