litaba

Hyperlipidemia e tsoakiloeng e tšoauoa ka maemo a phahameng a plasma a "low-density lipoprotein" (LDL) le lipoprotein tse nang le triglyceride tse ngata, e leng se lebisang kotsing e kholo ea lefu la pelo le methapo ea mali ho bakuli bana.
ANGPTL3 e thibela lipoprotein lipase le endosepiase, hammoho le ho kenngoa ha sebete ho triglyceride-rich lipoprotein. Bajari ba mofuta o sa sebetseng oa ANGPTL3 ba ne ba e-na le maemo a tlase a triglycerides, LDL cholesterol, high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, le k'holeseterole e seng ea HDL, hammoho le kotsi e tlase ea lefu la pelo le methapo ea pelo. zodasiran ke sethethefatsi se senyane se sitisang sa RNA (RNAi) se shebileng polelo ea ANGPTL3 sebeteng.

Hyperlipidemia e tsoakiloeng e bolela maemo a phahameng a "low-density lipoprotein cholesterol" (LDL-C) le lipoprotein tse ruileng tsa triglyceride. Li-lipoprotein tse nang le li-triglyceride (ho kenyeletsoa li-chylomicron, li-lipoprotein tse tlase haholo (VLDL) le k'holeseterole e setseng) li bapala karolo ea bohlokoa ho nts'etsopele ea lefu la atherosclerotic. Ha ho na phekolo e sebetsang bakeng sa hyperlipidemia e tsoakiloeng.
Li-bates li tsejoa ho fokotsa maemo a triglyceride (TG), empa phokotso e lekanyelitsoe. Ka nako e ts'oanang, lithethefatsi tse theolang TG tse kenyelletsang Bates (tse kang eicosapentaenoic acetic acid, joalo-joalo) ha li na phello e kholo kotsing ea lefu la atherosclerotic le bakoang ke ho phahama ha maemo a phahameng a k'holeseterole. Ntle le moo, liphuputso tsa nakong e fetileng ho bakuli ba seng ba ntse ba nka li-statins li bonts'itse hore lithethefatsi tse fokotsang TG ha li fokotse kotsi ea lefu la pelo. Lintlha tsena li etsa hore ho be thata haholo ho phekola hyperlipidemia e tsoakiloeng.
ANGPTL3 (angiopoietin-like protein 3) e laola lipids le lipoprotein metabolism, ho kenyeletsoa TG le non-high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), ka ho thibela ka mokhoa o tsoileng matsoho lipoprotein lipase, endosepiase, le low-density lipoprotein (LDL) hepatic lipoprotein (LDL). Ho fumanoe hore phapang ea ho se sebetse ha ANGPTL3 e lebisa ho eketseha ha lipoprotein lipase le ts'ebetso ea endosepiase, e leng eona e lebisang maemong a tlase a plasma lipoprotein maemong a mangata, Tsena li kenyelletsa lipoprotein tse nang le triglyceride-rich (ke hore Chylomicrons, cholesterol e setseng, VLDL, lipoprotein tse mahareng tsa density lipoprotein), LDL-HD lipoprotein lipoprotein (a), le likarolo tsa tsona tsa k'holeseterole. Batho ba Heterozygous ba nang le mofuta ona ba na le menyetla e ka bang 40% ea ho tšoaroa ke lefu la atherosclerotic, 'me ha ho na phenotype e mpe ea kliniki e fumanoeng. ANGPTL3 e hlahisoa sebeteng, 'me mekhoa ea phekolo ea ho khutsisa liphatsa tsa lefutso e lebisitse ho mRNA ea eona, e tsejoang e le lithethefatsi tse nyenyane tse sitisang RNA (siRNA), ke phekolo e tšepisitsoeng e nyalisitsoeng bakeng sa hyperlipidemia.
Ka la 12 Loetse 2024, New England Journal of Medicine (NEJM) e phatlalalitse phuputso ea ARCHES 2 e tiisang hore setlhare sa siRNA zodasiran se fokolitse haholo maemo a TG ho bakuli ba nang le hyperlipidemia e tsoakiloeng [1]. ARCHES-2 ke teko ea bobeli e foufetseng, e laoloang ke placebo, ea tekanyo ea tekanyo ea tekanyo ea teko ea 2b. Kakaretso ea bakuli ba 204 ba nang le hyperlipidemia e tsoakiloeng (maemo a TG a ho itima lijo 150-499 mg/dL, maemo a LDL-C ³70 mg/dL kapa maemo a non-HDL-C ³100 mg/dL) a ile a ngolisoa. Li ne li arotsoe ka sehlopha sa zodasiran 50 mg, sehlopha sa 100 mg, sehlopha sa 200 mg le sehlopha sa taolo ea placebo. Bakuli ba ile ba fumana liente tsa subcutaneous bekeng ea 1 le ea 12, 'me ba fumana li-prophylaxis ho fihlela bekeng ea 36.
Qetello e ka sehloohong e ne e le phetoho ea liphesente ho TG ho tloha qalong ho ea ho beke ea 24. Phuputso e fumane hore ka beke ea 24, litekanyetso tsa TG sehlopheng sa zodasiran li fokotsehile haholo ka mokhoa o itšetlehileng ka tekanyo ea tekanyo (maemo a TG sehlopheng se seng le se seng sa tekanyo e fokotsehile ka 51, 57 le karolo ea 63 lekholong, ka ho latellana, ha e bapisoa le ea sehlopha sa placebo) (P <0.0). ANGPTL3 le eona e theohile ka liperesente tse 54, liperesente tse 70 le liperesente tse 74 ka ho latellana. Maemo a non-hdl-c a fokotsehile ka liperesente tse 29, liperesente tse 29, le lintlha tsa liperesente tse 36, maemo a apolipoprotein B a fokotsehile ka liperesente tse 19, karolo ea 15 lekholong, le lintlha tsa liperesente tse 22, mme maemo a LDL-C a fokotsehile ka liperesente tse 16, karolo ea 14, le liphetho tsa 20 ka ho latellana ho fihlela beke le beke. Ka beke ea 24, zodasiran
Ho 88% ea bakuli ba sehlopha sa 200 mg, TG ea ho itima lijo e ne e oele ho ea boemong bo tloaelehileng.

Metsu e khubelu matsatsing a 1 le a 12 e bontša tsamaiso ea zodasiran kapa placebo.

Maemo a TG a ho itima lijo a theohetse ho a tloaelehileng bekeng ea 24 (150
mg/dL kapa ka tlase ho moo)
Pilara ka nngwe e emela mokudi a le mong.

Boithuto bo boetse bo hlokometse hore zotasiran e ne e bolokehile lihlopheng tsohle tsa litekanyetso, ke bakuli ba 2 feela ba ileng ba khaotsa thuto ka lebaka la liketsahalo tse mpe (1 sehlopheng sa placebo le 1 sehlopheng sa 100 mg zotasiran). Liketsahalo tsohle tse mpe tse mpe sehlopheng sa zotasiran li ile tsa fola qetellong ea thuto, 'me ho bile le lefu le le leng sehlopheng sa placebo. Ketsahalo e le 'ngoe feela e mpe ea ho ameha e ne e le keketseho ea HBA1c sehlopheng sa 200 mg zotasiran ha e bapisoa le placebo (ho bolela phetoho ho tloha ho ea pele ho ea ho beke ea 24 [±SD], 0.38±0.66% vs. -0.03±0.88% ho bakuli ba nang le lefu la tsoekere la pele). Bakuli ba se nang lefu la tsoekere ba ne ba le 0.12 ± 0.19% vs. -0.03 ± 0.19%).
Haholo-holo, hoo e batlang e le bakuli bohle ba thuto (96%) ba ne ba ntse ba phekoloa ka li-statins (37% ea tsona e ne e le li-statins tse nang le tekanyo e phahameng), 1% e ne e ntse e phekoloa ka enzyme e fetolang protheine subtilysin 9 inhibitor (PCSK9i), 'me 21% e ne e phekoloa ka li-fibrate. Ka hona, ho eketsoa ha zodasiran motheong oa mokhoa oa hona joale oa kalafo o tloaelehileng o ntse o fihletse litlamorao tse ngata tsa ho theola lipid, e fanang ka mofuta o mocha oa kalafo ea hyperlipidemia e tsoakiloeng nakong e tlang.
Bekeng ea 24, tekanyo e phahameng ea 200 mg ea zotasiran thutong e fokolitse masala a k'holeseterole ka 34.4 mg/dL ha e bapisoa le placebo. Ho latela mehlala ea morao-rao, phokotso ena e lebelletsoe ho fokotsa liketsahalo tse mpe tsa pelo ka liperesente tse 20. zodasiran e na le monyetla oa ho sebelisoa e le monotherapy bakeng sa likarolo tsohle tsa lipoprotein ho fokotsa kotsi ea liketsahalo tsa pelo ho bakuli. Ka hona, lipatlisiso tse ling lia hlokahala ho fumana bokhoni ba setlhare sena ho fokotsa kotsi ea lefu la atherosclerotic.
Thuto ea MUIR ea Phase 2b, e sa boneng habeli, e sa sebetseng, e laoloang ke placebo, e hatisitsoeng ka nako e le 'ngoe NEJM, e sebelisitse sethethefatsi se seng sa siRNA, plozasiran, ho phekola hyperlipidemia e tsoakiloeng [2]. plozasiran e etselitsoe ho fokotsa polelo ea APOC3, gene encoding apolipoprotein C3 (APOC3), molaoli oa TG metabolism, sebeteng, ka tsela eo e fokotsa TG le maemo a setseng a k'holeseterole. Phokotso ea TG le maemo a setseng a k'holeseterole a bonoang thutong a ne a tšoana le a fumanoang thutong ea ARCHES-2. Ka hona, ho nahanoa hore ho bakuli ba nang le hyperlipidemia e tsoakiloeng, lithethefatsi tsena tse peli li na le litlamorao tse tšoanang ho fokotsa boemo ba triglyceride-rich lipoprotein le masala a cholesterol.
Liphello tsa liphuputso tse peli tsa siRNA li bontša hore sena ke sehlopha se tšepisang haholo sa lithethefatsi se tla tlisa mekhoa e mecha bakeng sa phekolo ea hyperlipidemia e tsoakiloeng le ho ntlafatsa liphello tsa pelo ho bakuli.